瞭解亨廷頓症的遺傳元凶
三十多年來，有缺陷的 HTT 基因一直被科學家歸咎為亨廷頓氏症的原因。 疾病、 是一種神經退化性疾病，會逐漸破壞腦細胞。這種遺傳缺陷會造成令人衰弱的症狀，例如認知能力下降、心理問題和動作失控。但有一件事一直不為人所了解，那就是這種疾病發病較遲的原因。
一項發表在《細胞》（Cell）期刊上的新研究報告指出，腦細胞中不斷擴大的 DNA 在疾病進程中扮演關鍵角色。這些發現可以解釋為什麼症狀出現的時間會比較晚，也可以解釋為什麼這種疾病在不同的人身上有不同的進展速度。
亨廷頓症背後的遺傳機制
亨廷頓氏病患者遺傳了有問題的 HTT 基因，而 HTT 基因是亨廷廷蛋白的代碼。該基因有三個 DNA 核苷酸碱基的重複模式 - 胞嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤，或稱 CAG - 連續重複。大多數人的 CAG 重覆數為 15-30 個，但從未罹患亨廷頓氏症，而重覆數為 40 個或以上的人幾乎都會在晚年出現症狀。
這種遺傳性口吃會導致亨廷蛋白變得異常龐大且不穩定，這些蛋白會在腦細胞內積聚成塊。隨著時間的推移，這會導致神經元死亡，尤其是在影響動作和動機的大腦部分--紋狀體。
隱藏的過程：體質擴張
直到最近，科學界還認為一個人的 CAG 重複次數完全是遺傳所致。然而在 2003 年，一個令人驚訝的現象出現了，CAG 重複序列的數量在人的一生中會不斷增加，尤其是在腦細胞中。這個過程被稱為體內擴增，在腦紋中尤其明顯，有些細胞累積了多達 1000 個重覆次數，遠超過出生時的數量。
多年來，體質擴散在亨廷頓氏症中所扮演的角色並不明確。許多研究人員認為，長期暴露於突變的亨廷頓蛋白質會導致神經元逐漸死亡。然而，最近的發現卻與此不同。
DNA 計時鐘 "的作用
為了更了解體質擴增與亨廷頓症之間的關係，研究人員觀察了 103 位捐贈者的腦組織，其中包括亨廷頓症患者和非亨廷頓症患者。研究團隊使用電腦建模和 RNA 分析，追蹤超過 50 萬個單細胞的基因變化。
他們的研究結果顯示，受亨廷頓症影響的神經元有非常不尋常的發展過程。大約二十年來，HTT 基因中的 CAG 重複序列擴展得非常緩慢。然而，一旦序列長度達到約 80 個重覆次數，擴大的速度就會顯著加快。在短短幾年間，序列通常會擴大到 150 個重覆次數 - 一個有毒的臨界值，超過這個臨界值，神經元就會退化，並在幾個月內死亡。這種類型的進展被比喻為「滴答作響的 DNA 時鐘」：一旦時鐘耗盡，神經元就會死亡。
解釋延遲發病和多變的進程
亨廷頓氏症的另一個啟示來自「滴答作響的 DNA 時鐘」。由於擴增過程需要數十年才能在足夠的神經元中達到臨界值，因此症狀會在中年時出現。重複序列累積速度的變化也解釋了為什麼每個人的病情進展都不同。
這種橫突面的拼湊式損傷與亨廷頓病患的各種症狀相符。有些神經元會先於其他神經元跨過毒性臨界值，因此疾病的嚴重性和惡化時間會有顯著的差異。
潛在治療策略
體內擴張作用的發現為治療開闢了新的途徑。研究發現了某些參與擴增過程的酵素。這些酵素通常會參與修復 DNA 錯誤，但有時也會出錯，插入額外的 CAG 重複序列。理論上，針對這些酵素可以減緩或防止體質擴散，並提供了一種有希望替代現有旨在消除突變亨廷蛋白的療法。
酵素抑制療法
其中一個很有希望的治療目標是 MSH3，它是一種參與體質擴增過程的酵素。研究人員正在研究在小鼠模型中抑制 MSH3，以阻止 CAG 重複序列的毒性擴增。雖然這些治療仍處於早期階段，但有朝一日可能會為有症狀的病患帶來希望。
雙重方法
結合針對體質擴散和突變亨廷汀蛋白產生的療法，可能會使治療效益最大化。這樣的策略可能會拯救 95% 在疾病早期階段未受影響的神經元，甚至在症狀出現之後。
邁向診所
這項新研究標誌著亨廷頓病研究的一大躍進，並首次匯集了數十年來關於體質擴散的資訊。遺傳病基金會 (Hereditary Disease Foundation) 的 Sarah Hernandez 表示，這樣的發現為創新療法指出了新的路徑。"她說：「這肯定會將新理論帶到臨床。
雖然有人會問，為什麼這種加速擴張的現象會特別發生在 80 次重複以上，或特別涉及到紋狀體，但它卻開闢了一條通往治療方法的道路，有朝一日能真正改善亨廷頓氏症患者的生活。
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